А.М. Оловников

Дано объяснение кривой выживания как функции от количества остающихся в распоряжении нейроэндокринных и нейротрофических клеток хрономерных генов, которые продолжают последовательно утрачиваться этими клетками.

Биохронометр, тикающий в ЦНС, измеряет время. Хрономерная ДНК, хрономер, укорачивается вследствие скраптинга (укорочения конца ДНК при участии процесса транскрипции). Скраптинг может укорачивать редусомную ДНК даже в неделящихся клетках (нейронах).

Свободный конец линейной двуспиральной молекулы редусомной ДНК механически выдергивается из хромосомного ложа редусомы и подвергается дозированному энзиматическому процессингу, укорачивающему молекулу ДНК на строго определенную длину.

Биологическое старение обусловлено утратой редусомных генов из-за скраптинга.

Укорочение теломер - процесс, идущий параллельно с укорочением редусомной ДНК, и зависимый от него. Управление длиной и составом редусом - прямой путь, ведущий к решению основной задачи геронтологии.

Редусомная ДНК бывает двух типов - принтомеры работают в делящихся клетках, и хрономеры - в неделящихся клетках мозга - темпоральные линейки для измерения биовремени.

Редумера удерживается на поверхности хромосомы, как раз над тем ее регионом, с которого она была скопирована в виде латерального амплификата. Ее конец - акромер - укорачивается подобно теломерам. Редусома делится в митозах вместе со своей хромосомой.

Хрономеры различной специфичности и длины участвуют в инициировании событий индивидуального развития различных систем организма. Для этой цели они должны иметь разные длины и разные гены, утрата которых в результате Т-ритм-зависимого процесса скраптинга необходима для контроля за последовательной сменой этапов развития человека: потеря волосяного покрова шестимесячным человеческим эмбрионом, своевременное наступление пубертата, приход менопаузы и т.п.

При исчерпании хрономерной длины, центры мозга, отвечающие за гомеостатические системы организма, вынуждают их испытывать все возрастающие нагрузки, приводя к хроническому эндогенному стрессу.

Снижение гомеостатических возможностей организма происходит ступенчато, а не плавно.

Митохондриальная ДНК в норме с возрастом начинает повреждаться только вследствие недостатка редусомных генов.

Свободнорадикальная гипотеза старения применима к возраст-зависимым патологиям (атеросклерозе, повреждении кристаллинов в хрусталике, коллагенов в коже, болезни Альцгеймера). Но эти патологии первично сами могли возникнуть в результате так сказать "постматурационной убыли редусом". Укорочение редусомных молекул, происходящее уже после достижения функциональной зрелости основных систем организма, приводит к данным патологиям.

Количественный дисбаланс в уровнях различных факторов, вызываемый уменьшением резерва редусомных генов, является центральной причиной появления тех самых паразитарных свободных радикалов, которые в дальнейшем могут уже вызывать разные патологии.

В отличие от мелких хромосом редусома не имеет собственной центромеры и поэтому разделяет со своей хромосомой ее митотическую судьбу.

Редусомы могут быть разной специфичности в зависимости от потребностей в цитодифференцировке в данном регионе. Все они расположены так, что на одно хромосомное плечо приходится одна активная в данной дифференцировке редусома. На один гаплоидный набор может быть от 1 до нескольких десятков различных редусом.

Морфогенез: каждая клетка занимает свое место под влиянием физических (механических натяжений и релаксаций) и химических факторов, зависящих от совокупности предшествующих событий развития.

Морфогенетическое поле (МП) определяет дальнейшую судьбу клетки и является неслучайной группой готовых к дифференцировке клеток. Любое МП имеет источник поступления индуктора и место его стока. Стартовая идентичность всех клеток данного МП относится к внутриклеточным процессам и "рецепторной карте". Они получают разную концентрацию химической информации, идущей от индуктора, и начинают распаковку альтернативных протопринтомер и создают их перихромосомные копии - принтомеры. Так они обретают разную судьбу, т.е. новые неидентичные свойства. Индуктор действует локально.

Только после сформирования принтомера и зачатков органов, организм начинает действовать в качестве единого целого. Включаются системно действующие гормоны, вовлеченные в интеграцию и координированное дальнейшее развитие различных систем организма. Принтомеры нужны для ориентации в пространстве. А хрономеры - для ориентации во времени.

Бинарность - клетки всегда имеют выбор из двух альтернатив, протопринтомеры распаковываются в зависимости от близости к индуктору. Новая специализация клеток происходит на основе интерпретации позиционной информации, на основе использования соответствующих принтомер.

Принтосомы - это покрытые белками принтомеры. Хроносомы - это покрытые белками хрономеры. Они - линейные двойные спирали ДНК, кодирующей низкомолекулярные молекулы РНК (микроРНК и фРНК) разной специфичности, которые работают внутри ядра.

Эти РНК нужны для модификации хроматина и для фонтанной (ионной) количественной модуляции уровней экспрессии структурных генов в хромосомах ядра.

Принтомеры необходимы многоклеточным для решения кардинальной проблемы эмбриогенеза. Эквифинальность - это способность многоклеточных существ осуществлять морфогенез, несмотря на разнообразные возмущающие вмешательства в раннем развитии. Эмбрион развивается нормально даже тогда, когда клетки перемешивались или даже удалялись. (Дриш)

Состояние компетентности клеток - способность производить некое действие; обладание сравнительно недолго живущим ферментом, рецептором, необходимым для правильного ответа на действие индуктора. Для компетентности вовсе не требуются принтомеры.

Обычные гормоны обладают наибольшим объемом сигнальных функций (паракринно и эндокринно). Они могут подготавливать клетки к приему регуляционного сигнала. Состояние компетентности длится обычно не очень долго. Если время приема сигнала (темпоральное окно) кончилось, клетка в дальнейшем уже не будет реагировать на опоздавшее воздействие.

Роль редусом во взаимоотношениях онтогенеза и эволюции. Структуры, своевременно не получившие индуцирующего сигнала, адекватного их компетентности, пойдут по пути затухания развития соответствующего направления. Это происходит при разобщении (в пространстве и/или во времени) встречи компетентных клеток с индукторами их дальнейшей дифференцировки. Гетерохронии (несостыковка во времени) и гетеротопии (несостыковка в пространстве).

Стволовые клетки в принтомерах не нуждаются вовсе. Поэтому они могут не иметь лимита Хейфлика. Они потенциально бессмертны.

Инициируя создание в клетке определенных редусом, можно будет перепрограммировать геном в направлении стволовых клеток избранного компартмента, последовательно меняя конфигурацию хроматина и эпигенетическую модификацию его ДНК в избранном направлении.

Рак: если теломераза раковой клетки окажется неспособной распознать и удлинить акромеры принтомерной ДНК, возможны укорочение и утрата принтомер. Но обычно раковая клетка частично дифференцирована.

При старении процессы репликации, репарации, транскрипции, начинают давать сбои в результате укорочения редусомной ДНК, как на уровне принтомер в делящихся клетках, так и на уровне хрономер мозга и зависящего от них обеспечения периферических клеток нейротрофическими и прочими факторами.

Биологическое время принципиально отличается от физического времени следующими обстоятельствами: эндогенностью, неравномерностью его хода и прерывистостью. Физическое время непрерывно. Биологическое время есть внутреннее время организма. Оно может ускорять и замедлять свой бег в зависимости от того, в каком темпе идет укорочение хрономер в организме.

Старение многоклеточного организма есть универсальная и хроническая "болезнь количественных признаков" развивающаяся вследствие укорочения линейных молекул хрономерной ДНК. Это укорочение придумано природой как средство мониторинга течения внутреннего времени организма.

Длина хрономер и запас их генов, влияющий на количественные показатели клеток и всего организма, есть чисто физический критерий для оценки самим организмом его биологического возраста. Биохронометром мозга служит длина хрономер, а механизм хода биохронометра базируется на двух основных процессах - на скраптинге и специализированном типе ритмов, именуемых Т-ритмами (у человека они относятся к инфрадианным ритмам гормональной активности). Т-ритм играет роль "бесконечного периодического процесса", он может быть модулирован внешними воздействиями.

Т-ритм - это эндогенная организменная аналогия с экзогенными "бесконечными периодическими процессами": вращение Земли, колебания маятника, работа атомных часов... Продолжительность пика Т-ритма равна 10 мин. Повторение пиков Т-ритма осуществляется один раз в пару недель или в месяц.

В перерывах между актами утраты хрономерных генов биологическое время вообще останавливается. Пока укорачиваются акромеры, теряется буферная теломероподобная ДНК, биологический возраст нейронов вообще не меняется. Его можно "заморозить" искусственно: удлинение ДНК хроносом в клетках мозга и воздействие на работу биологических ритмов, которые вовлечены в осуществление актов скраптинга.

Роль акромер: после исчерпания акромеры (и утраты очередного хрономерного гена) в хрономере формируется новая акромера за счет очередного межгенного спейсера.

Биологический возраст индивидуумов, имеющих разные длины акромер, но одинаковый резерв хрономерных генов, является идентичным. Резистентность каждого индивидуума в популяции снижается по мере убывания количества его хрономерных генов.

Ректангуляция кривых выживаемости свидетельствует об увеличении комфортности и повышения вероятности выживания даже при малом запасе хрономерных генов.

В глубокой старости снижается темп и/или паттерн биологических ритмов, инициирующих акты скраптинга. Деректангуляция кривой выживаемости - замедление крутизны спуска кривой на ее заключительном отрезке.

Математические модели могут отвечать на вопросы, сколько различных центров мозга вооружено хрономерами, какое количество повторяющихся генов в хрономерах каждого из центров ...

Мягкие стрессы продляют срок жизни клеток и некоторых организмов.

Они через воздействие кортикостероидных гормонов могут влиять на уровень ацетилирования хроматина, снижать его компактизованность, т.е. увеличивать его рыхлость и, значит, обеспечивать более легкую доступность генов для транвкрипционной машенерии. При этом продуктивность структурных генов возрастает, а нагрузка на редусомную ДНК уменьшается.

При сниженной активности структурных генов гомеостатические механизмы клеток вынуждены провоцировать редусомные гены на максимально интенсивную транскрипцию, увеличивая число актов скраптинга. Поэтому редусомная ДНК будет укорачиваться быстрее.

Оккам выдвинул принцип: не умножай сущностей без необходимости (бритва Оккама).

Клетки печени (и других органов, не исчерпавших редусомный резерв) стареют по другой причине. Они начинают испытывать дефицит факторов (нейротрофических и нейроэндокринных), контролируемых хрономерами мозга.

Первопричина старения всего организма, включая и печень, убыль именно хрономерных генов в стареющем мозге (центральном пульте управления биологическим временем). Гипоталамус, эпифиз.

Мышление - это, как известно, прерогатива коры, нейроны которой не содержат хрономер. Клетки коры производят для себя ряд факторов нейротрофического снабжения автономно, вне зависимости от продукции их другими нейронами, нацеленными на нейротрофическое снабжение периферических органов тела.